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德国的一个实验室正在使用机器人来推进计算机辅助合成生物学

自从Isaac Asimov的I,机器人,一系列科幻小说在整个20世纪40年代出版以来,流行文化一直沉迷于机器人。我们将他们的潜力浪漫化,害怕他们的起义,并躲过他们的真空表兄弟。

现在,机器人正在进入生物学领域,承诺比任何科学家都能更快(更可靠)地进行实验。它们被用于同时生长和监测数百种工程生物,精确混合数十亿的DNA链,甚至可以自动转化或从平板上挑选细菌菌落。没有人喜欢克隆DNA的繁琐工作;现在整个管道可以在线控制。

对于代谢工程师 - 重新利用生物代谢来利用独特食物来源或从工程生物中产生有价值分子的科学家 - 自动化实验尤其有益。

“在生物学方面,我们仍然需要从实验中学到很多东西。预测需要通过实验进行验证,然后不断修改,这需要大量的反复试验,“达姆施塔特工业大学的Johannes Kabisch教授说。

卡比施的研究小组,其重点是对代谢工程枯草芽孢杆菌和脂耶氏酵母,已全面接受机器人平台为他们的代谢工程项目。

“我的团队的目标实际上是开发微生物细胞工厂,以实现可再生的,基于碳氢化合物的生物经济。我们正在努力为我们目前从化石燃料中获得的东西找到生物替代品,“Kabisch解释道。他的研究小组已经开发出新的工具来调节枯草芽孢杆菌中的基因拷贝数,并在解脂耶氏酵母中产生甘油中的碳氢化合物。

对于Kabisch来说,快速构建代谢设计原型(并引入真正的碳氢化合物经济)的唯一方法是建立一个最先进的机器人系统,实验室称之为Sudo博士(xkcd漫画的参考))。一旦构建,它可以构建数以千计的独特DNA构建体,将它们转化为细胞,并测量结果,几乎不需要人为干预。Kabisch的实验进入了超速状态。

一个机器人,一个任务

为了更快地捕获大量可靠数据并探索代谢设计,Kabisch转向Analytik Jena建立模块化机器人平台。他们采用了“一个机器人,一个任务”的方法,每个机器执行一部分实验,然后将样品传递到管道中的下一台机器。

“当我们设计这个Analytik Jena平台时,我们的目标是在设计它时考虑到Unix原则:一个工具,一个任务。我们不想设计一个可以完成所有工作的平台,因此我们只完成两项任务 - 一个系统自动克隆,这使我们能够建立足够的电路变量,另一个系统使用流式细胞仪和酶标仪测量这些电路。

虽然克隆这样的东西表面上看起来是一个相对简单的过程,但它需要各种专业设备,包括PCR热循环仪,液体处理机器人和孵化器。Kabisch全心全意地了解他实验室中的每一件设备。

“我们有一个带有八个通道的CyBio FeliX移液器,可以进行樱桃采摘和移液。我们还有一个96孔CyBio FeliX,我们用它来制作等分试样用于测量或在96或384位置同时诱导细胞,“Kabisch解释说。“我们还有一台称为Dispendix I-DOT的纳升分配器,它可以进行纳升分配。这对于DNA工作尤其有用,因为我们希望尽可能少地使用DNA。创建具有特定序列的DNA需要大量工作。你需要生长细胞,分离DNA等等。在很大程度上,这是一项很大的努力和错误的来源。“

Kabisch实验室有一个经过序列验证的部件库,它们可以以独特的组合方式组装,以构建几乎任何所需的序列。移液机器人非常有助于这个过程,仔细控制反应中使用的DNA浓度。一旦将DNA部件和试剂添加到板中,机械臂将它们传递到热循环仪Biometra TRobot,其可以进行连接酶循环反应,这是从DNA片段组装质粒的有效方法。

这些机器一起可以在几个小时的时间内组装数百个DNA设备,电路或多基因通路,几乎没有人为干预。

但创建所需的DNA序列只是一个开始。然后必须将DNA转化到细胞中并测量它们的作用。

幸运的是,Kabisch有一个解决方案。另一组机器完成克隆管道,将DNA转化为细胞并将其置于平板培养箱中。在培养细胞后,挑选并测量它们。

“该平台还配有用于测量单细胞的细胞计数器,以及一个非常快速的读板器,可同时对多达3456个孔的板进行荧光和化学发光测量,”Kabisch说。

即使是单个实验,建立一个克隆,转化和测量活细胞的自动化系统也是不小的壮举。但是并行运行数千个实验呢?即使在机器人的帮助下,物流也会迅速变得势不可挡。这就是控制实验室自动化平台的软件如此重要的原因。

“控制[博士]的软件Sudo]并连接所有单独的机器称为Composer,“Kabisch说。Analytik Jena的合成生物学顾问与他的实验室联络,建议并支持工作流程的最佳设计和最流畅的编程,“因此我们有脚本准备好移动和驱动硬件,”他解释道。

但Sudo博士不仅是一个自动化的实验平台:它正在学习如何自动设计实验。

“现在,这个平台实际上可以从实验中学习并自动检测各种媒体中的最佳诱导条件。基本上,你开始使用各种诱导剂,平台测量对诱导物浓度的第一反应,然后自动开始下一个实验。通过简单的网格搜索,它可以找到最佳的诱导剂浓度。这可能是手工完成的,但随着你扩大介质和菌株的变量并观察单细胞水平,这很快就会变得非常困难,“Kabisch说。

虽然拥有实验室自动化系统很好,但实验的速度很快就会成为实验中的一个减少因素。然后,速率限制因素变为:

我们应该如何处理所有这些数据?

机器人帮助建立预测生物模型

当Sudo博士匆匆离开,发出成千上万的DNA构建体,通过流式细胞仪拍摄细胞,并制作数据时,实验室的科学家们争相解释它。他们希望利用大量的实验结果来更好地预测生物学 - 一个名为CompuGene的雄心勃勃的项目。

“CompuGene的目标是为分子电路创建预测模型......目前,如果我想进行代谢工程,我希望合成途径中的基因具有一定的表达水平或逻辑,那么这个过程就完全是反复试验的,” Kabisch解释道。“CompuGene希望尝试为此建立预测模型。”

CompuGene由BeatrixSüß和Heinz Koeppl领导,是一个由十几名成员组成的财团。总之,该团队已经使用像Sudo博士这样的机器人在酵母中创建严格控制的,基于CRISPR的逻辑门,其在体内可预测。但他们的雄心并不止于此。

“我们已经建立了各种新的部件,如基于RNA的开关和适配器,以及基于dCas的开关,但所有这些都是在跨学科背景下完成的,”Kabisch说,他积极招募来自不同学科的学生到他的工作实验室。

“我们有一个称为建模实验室的办公室,来自物理,计算机科学,数学,化学,生物学和电气工程的学生都有共享,”Kabisch说。“生物学学生帮助物理学家改进模型,因为他们知道哪些参数可以实际测量。CompuGene的目标和这些跨学科的互动是创建新的部件,新的开关和设备,但也是为了推进自动化。这样,我们就可以生成新模型和新知识。“

尽管CompuGene财团的发展速度很快,但他们仍然承认其他团体进入类似研究领域的障碍。机器人并不便宜。幸运的是,像Kabisch这样的团体旨在通过为某些实验性协议开发低成本,自己动手的替代品来降低机器人进入障碍。

“大多数人将无法获得机器人平台,因此我们正在研究一些事情,”Kabisch说。“例如,我们没有足够的钱购买殖民地采摘器,所以我们开发了一种开源的,低成本的殖民地采摘器,它是用3D打印机制造的。通过这种方式,您可以获得大约300欧元的殖民地选择器。当然,它不像高端机器,但它的成本也要低得多。“

通过在多个方面推动计算机辅助合成生物学的概念,从自动化到模型构建和3D打印解决方案,Kabisch旨在对工程生物学产生真正的影响,并在工业规模上实施他的发现。

然而,问题仍然存在 - 机器人真的是一个互补的实验手臂,在这里支持我们最大胆的科学问题吗?Kabisch这么认为。

“我们真的希望制定更好的工艺来捕获碳废料,以生产生物燃料。化石工业迫切需要新的解决方案来捕获和转化大气中的碳...机器人技术有助于探索代谢工程中这些复杂实验的潜在解决方案。“

带上机器人。

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